- Ông xuất thân trong một gia đình làm ruộng và nghề thợ mộc. Vì nhà nghèo nên không xuất thân từ khoa bảng, nhờ ý chí tự lập ông đã làm nên sự nghiệp lớn.

- Năm Quý Mùi 1823, vua Minh Mạng đề bạt ông hàm Điển bộ (Bí thư ở Nội điện), năm sau thăng Tu soạn, rồi Thừa chỉ ở Nội các, hai năm sau thăng Thị độc, Thị giảng học sĩ, năm 1831 thăng Hồng Lô tự khanh.

- Năm 1832, ông được sung vào phái bộ sang Trung Quốc về việc thương mại. Năm 1835 ông nhận lệnh vua Minh Mạng vào Gia Định cùng Trương Minh Giảng bình định các vùng mới khai hoang. Việc thành công ông được thăng hàm Thị lang.

- Năm 1837, ông bị triều thần dèm pha do ông mạnh dạn chống lại những hành động xấu xa của các viên đại thần nên bị giáng xuống làm thơ lại ở bộ Lại. Cuối năm, ông được khôi phục hàm Chủ sự, sung chức Lang trung. Năm sau thăng Thị lang bộ Lễ, năm 1839 thăng hàm Tham tri, làm việc ở Nội các.

- Năm Canh Tý 1840, ông được bổ làm Tuần phủ Nam Nghĩa, trông coi bố phòng cửa biển Đà Nẵng. Công việc hoàn thành tốt đẹp, ông được triệu về kinh thăng Tham tri bộ Công, được vua Thiệu Trị cử làm Tổng đốc An Hà (An Giang, Hà Tiên). Tại đây, ông dẹp tan được các toán giặc cướp nước ngoài vào quấy phá. Sau, ông được cải bổ Tổng đốc Long Tường (Vĩnh Long, Định Tường) kiêm Khâm sai quân thứ đại thần, hàm Tòng Hiệp Biện Đại học sĩ rồi được thưởng danh hiệu "An Tây trí dũng tướng". Năm 1845, ông cùng với Doãn Uẩn đánh bại quân Xiêm La, bình định Cao Miên, ổn định hoàn toàn vùng biên giới Tây nam (miền Tây Nam bộ).

- Tháng 5 năm 1847, ông được triệu về kinh, thăng hàm Chánh Hiệp biện đại học sĩ, lãnh Thượng thư bộ Công, tước Tráng Liệt Tử và được ban một Ngọc bài có khắc bốn chữ "Quân kỳ thạc phụ", được chép công trạng vào bia đá ở Tòa Võ miếu Huế. Sau khi vua Thiệu Trị mất, ông được đình thần tôn làm Phụ chính Đại thần (theo di chiếu).

- Năm Mậu Thân 1848, vua Tự Đức phong ông tước "Tráng Liệt Bá". Cùng năm đó, thân phụ ông qua đời. Ông xin về cư tang, nhưng vì đang làm Phụ chính nên chỉ được nghỉ một thời gian ngắn phải ra làm việc tại triều đình.

- Năm Canh Tuất 1850, vua Tự Đức chuẩn phê cải tên ông là Nguyễn Tri Phương. Từ đó tên Nguyễn Tri Phương trở thành tên chính của ông. Sau đó ông được sung chức Khâm sai Tổng thống Quân vụ Đại thần kiêm Tổng đốc các tỉnh Gia Định, Biên Hòa, Vĩnh Long, Định Tường, An Giang, Hà Tiên.

Năm 1853, ông được thăng Điện hàm Đông các đại học sĩ, rồi lãnh chức Kinh lược sứ Nam Kỳ. Trong thời gian này, ông có công lập được nhiều đồn điền, khai khẩn đất hoang, dân cư ở địa phương được an cư lập nghiệp.

- Để tỏ lòng ngưỡng mộ và thương tiếc vị anh hùng sau khi ông mất, nhân dân Biên Hòa đã xây ngôi đền thờ tại làng Mỹ Khánh, dinh Trấn Biên (nay là phường Bửu Hòa, thành phố Biên Hòa). Đền đã được Bộ Văn hóa -Thôn tin công nhận là di tích lịch sử cấp quốc gia từ năm 1992.

- Vào các ngày lễ, nhân dân nhiều địa phương tụ họp về đây để dâng hương cầu phúc. Hàng năm vào trung tuần tháng 10 âm lịch, tại đền có tổ chức lễ Kỳ Yên kéo dài trong ba ngày với nhiều nghi thức cổ truyền. Nhân dân ở các nơi gần xa đều đến tham dự đông đảo.